平台-诊所-生殖中心-海外，形成一个相对完整的闭环。
通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的，比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌，HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。感叹一下，有一个与时俱进的政府监管部门，太重要了。
一个有趣的问题是：为啥这一个临床试验要同时测试这么多肿瘤类型？不是为了拉风，而是完全没办法的事儿：因为携带TRK基因突变的患者实在是太少了。可以看出，同一个靶向药，对很多不同肿瘤都有效。LOXO-195上个月已经被FDA批准正式开展临床试验，耐药患者有了新希望。这很可能不是纯粹的运气，因在开发LOXO-101过程中，科学家就针对性地做了大量优化，希望保持对肿瘤疗效的同时，减少对神经的毒副作用。怎么办呢？开展篮子试验: 不管肿瘤来源，只要发现有TRK基因融合突变，就加入临床试验，测试新药效果。
比较受到关注的是Ignyte公司的Entrectinib，以及华裔科学家创办，刚融资近3亿人民币的TP Therapeutics公司的TPX-0005。结果如何呢？昨天关于第二代TRK靶向药物的论文刚刚发表，最初的两位耐药患者尝试新药后，肿瘤再次快速缩小。参与临床试验患者的癌种和所占比例在这55名患者中，有50名患者接受治疗的时间达到了统计分析的要求。
Loxo成为本届ASCO最亮眼的新星。然而，作为靶向药物，最被人诟病的是耐药性。然而，这个事件的象征意义大于实际意义，因为在FDA批准之前，Keytruda就已经在多种癌症中表现出来良好的效果。这对于Loxo而言，简直是双喜临门。
所有患者的患病状况以及响应情况同样的，2015年由纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的研究人员领导的（2），针对BRAF基因突变的篮子实验获得成功，那是篮子试验的第一次胜利。肿瘤药物研发的历史再次被改写。
参考资料：1.Hyman DM, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Farago AF, Pappo AS, et al. The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers [abstract]. In: American Society for Clinical Oncology Annual Meeting Chicago, IL: ASCO; April 2-6, 2017. Abstract no. LBA2501. 2.Hyman, D. M., I. Puzanov, V. Subbiah (2015). Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. New England Journal of Medicine 373(8): 726-736.3.Drilon, A., R. Nagasubramanian, J. F. Blake, N. Ku, B. B. Tuch, K. Ebata, S. Smith, V. Lauriault, G. R. Kolakowski, B. J. Brandhuber, P. D. Larsen, K. S. Bouhana, S. L. Winski, R. Hamor, W.-I. Wu, A. Parker, T. H. Morales, F. X. Sullivan, W. E. Dewolf, L. A. Wollenberg, P. R. Gordon, D. N. Douglas-Lindsay, M. Scaltriti, R. Benayed, S. Raj, B. Hanusch, A. M. Schram, P. Jonsson, M. F. Berger, J. F. Hechtman, B. S. Taylor, S. Andrews, S. M. Rothenberg and D. M. Hyman (2017). A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion-Positive Solid Tumors. Cancer Discovery.。在举世瞩目的「2017年美国临床肿瘤学会年会」（ASCO）上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的David Hyman博士公布了由Loxo Oncology研发的抗癌药物larotrectinib（LOXO-101）的三个早期临床试验（1个I期，1个II期，1个I/II期）数据（1）有效率78%，重磅广谱靶向新药背后有什么故事？ 2017-06-06 06:00 · angus 一个与众不同的靶向新药揭开面纱，无数人为之惊艳。比如下面这位，用药一个月后，肿瘤就再次几乎消失。
TRK基因不仅对一些癌细胞重要，对神经的生长和功能也很重要。篮子试验是革命性的概念，体现了癌症精准医疗的一个巨大进步。（三）一个药，同时在很多种癌症中都起效，自然是非常拉风。它就是首个专门针对TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向药物Larotrectinib，也叫LOXO-101，来自LOXO Oncology，美国一个只有几十人的小公司。
LOXO-101展现的疗效固然惊艳，但对于熟悉TRK基因，甚至开发过类似药物的科学家，这个药在临床展现出来的轻微副作用，才是最让人惊喜的。2：常见癌症，很低TRK突变比例。
万幸，她的肿瘤适合用LOXO-101，仅3个周期后，肿瘤就几乎完全消失。和以前不同，现在靶向药物开发很早期，就会考虑耐药问题和解决方案。
（二）这次结果是个里程碑事件，不只是 疗效好。（四）面对任何靶向药物，不可避免的一个问题是：会出现耐药么？很不幸，多数患者会。这才是这次最特别的一点。我们不再仅按照组织来源分类，基因突变类型等信息也非常重要。大家可以看出，用药后，高达78%患者的肿瘤显著缩小（30%），更有两位的肿瘤（标记#）临床上完全消失。动物模型显示，抑制TRK功能，可能会带来明显的神经毒性，比如引起运动失调（共济失调），感觉异常，行为异常等。
在科学指导下，合理换药，把癌症变成慢性病，是我们的目标。咋办呢？和EGFR和ALK的情况一样，答案是新一代靶向药物。
如果按照传统临床试验设计，需要找到一批同一组织来源，同一突变的患者，比如TRK突变肺癌患者。但仅仅用LOXO-101两个周期后，情况就大为好转，12个周期后，肿瘤几乎完全消失。
肿瘤分类方式正在发生革命性变化。这次的临床试验中，至少短期内，没有发现任何明显的严重毒副作用。
面对TRK突变这样的的罕见情况，这种方式就完全不适用了，因为可能永远找不到足够多的TRK突变肺癌患者来做试验。科学家经过研究，发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。携带TRK突变的癌症分为两大类：1：罕见癌症，较高TRK突变比例。再经过手术取出残余肿瘤，小女孩的腿保住了。
根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药新突变。相信科学，严谨试验，把癌症变成慢性病，大家一起努力。
比如绝大多数婴儿纤维肉瘤都携带TRK突变，但病本身极其罕见。有TRK融合突变，就非常值得用，但如果没有TRK突变，这个药是完全无效的。
不出意外的话，LOXO-101应该会是第一个上市的广谱靶向药物。一共有10多种，包括常见的甲状腺癌，结直肠癌，肺癌，也包括很罕见的婴儿纤维肉瘤。
眼见为实，下面就是一位患者治疗前后惊人的对比照片： 用药前，显示患者的癌细胞已经广泛转移到肺部，基本要填满肺部了，箭头标注的那些全都是肿瘤，情况非常糟糕。除了担心患者太少，主要就是担心毒副作用会让患者无法承受。（六）LOXO-101的成功，除了对开发药物的公司和患者，最开心的应该是基因检测公司，因为它凸显了准确基因检测的重要性。尤其如果想要在中国开发这类药物，必须有创新的收费机制。
通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的，比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌，HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。感叹一下，有一个与时俱进的政府监管部门，太重要了。
一个有趣的问题是：为啥这一个临床试验要同时测试这么多肿瘤类型？不是为了拉风，而是完全没办法的事儿：因为携带TRK基因突变的患者实在是太少了。可以看出，同一个靶向药，对很多不同肿瘤都有效。
LOXO-195上个月已经被FDA批准正式开展临床试验，耐药患者有了新希望。这很可能不是纯粹的运气，因在开发LOXO-101过程中，科学家就针对性地做了大量优化，希望保持对肿瘤疗效的同时，减少对神经的毒副作用。
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